8 listopada 1913 roku na terenie warszawskiej Woli otwarto najnowocześniejszy, najlepiej zorganizowany i wyposażony miejski szpital dziecięcy w Europie – Szpital im. Karola i Marii, ufundowany przez Zofię Szlenkierównę. W liczącym dziewięć pawilonów obiekcie mieścił się: Oddział Wewnętrzny, Zakaźny, Obserwacyjno-Izolacyjny, Chirurgiczno-Ortopedyczny i Ambulatorium. W Szpitalu zatrudniono również farmaceutę, czego jeszcze wówczas powszechnie nie praktykowano.

Dyrektorem szpitala został dr n. med. Józefa Brudzińskiego, światowej sławy pediatra, który wkrótce (w 1916 roku) został wybrany pierwszym Rektorem wskrzeszonego polskiego Uniwersytetu Warszawskiego. Tak zwany objaw Brudzińskiego – typowy dla zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych – do dziś jest omawiany we wszystkich podręcznikach pediatrii i neurologii.

Szpital był pierwszą bazą dla studentów Wydziału Lekarskiego, przygotowującą ich do pracy w zawodzie. Prowadzono tu również szkolenia dla pediatrów z całej Polski. Integralnie ze Szpitalem związana była Warszawska Szkoła Pielęgniarek założona w 1921 roku przez Ignacego Paderewskiego.

Od pierwszych dni II wojny światowej szpital działał jako punkt sanitarny dla dzieci i dorosłych, organizował też szkolenia dla Armii Krajowej. W czasie Powstania Warszawskiego był zapleczem słynnych batalionów harcerskich: „Parasol”, „Zośka” i „Wigry”. Po zdobyciu szpitala 6 sierpnia 1944 roku naziści wymordowali rannych i spalili budynki.

Po zakończeniu wojny szpital przez krótki czas mieścił się w domu dziecka przy ul. Przybyszewskiego na Żoliborzu. W 1946 r. został „tymczasowo” przeniesiony do budynku socjalnego fabryk wolskich mieszczących się u zbiegu ulic Działdowskiej i Wolskiej. Decyzja sprowokowana była propozycją szwajcarskiej organizacji charytatywnej „Don Suisse”. Miała ona kompletnie wyposażyć szpital dziecięcy w Warszawie, o ile miasto zaproponuje odpowiedni budynek. Decyzja o „tymczasowej" lokalizacji placówki utrwaliła się przez kolejne 70 lat.

W szpitalu utworzono II Katedrę Pediatrii, a w niej ośrodek kształcenia w zakresie pediatrii dla stypendystów Ministerstwa Zdrowia z całego kraju. W latach 1950-1970 Szpital przy ulicy Działdowskiej stał się bazą Oddziału Pediatrycznego w ramach Wydziału Lekarskiego Akademii Medycznej w Warszawie. Na bazie Oddziału powstała: Klinika Terapii (Oddział A, B i C), Klinika Diagnostyki (Oddział D, E, F) oraz Klinika Chirurgii.W 1970 roku rozwiązano Oddział Pediatryczny, a wszystkie Kliniki i Zakłady szpitala stały się częścią Instytutu Pediatrii Akademii Medycznej.

W 1981 roku funkcję Ordynatora Oddziału „B” objął prof. dr hab. n. med. Tadeusz Zalewski. Oddział ten, po wyspecjalizowaniu i wyposażeniu, został przekształcony w pierwszą jednostkę w historii Akademii Medycznej w Warszawie zajmującą się problemami gastroenterologicznymi dzieci – Klinikę Gastroenterologii i Żywienia Dzieci.

Prof. Tadeusz Zalewski był autorem około 260 prac naukowych oraz książek, założycielem i Prezesem Honorowym Polskiego Towarzystwa Gastroenterologii, Hepatologii i Żywienia Dzieci oraz wieloletnim redaktorem naczelnym „Pediatrii Współczesnej – Gastroenterologii, Hepatologii i Żywienia Dziecka”.

Od 1999 r. Kliniką kierował prof. dr hab. n. med. Andrzej Radzikowski, a od 2013 roku kierownikiem jest dr hab. n. med. Piotr Albrecht.

W 2015 roku wszystkie oddziały szpitali przy ulicy Działdowskiej oraz Litewskiej (Marszałkowskiej) przeniosły się do nowego budynku znajdującego się w obrębie kampusu Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego między ulicą Księcia Trojdena, Żwirki i Wigury a Banacha.
Nowoczesny, przyjazny pacjentom i spełniający wszystkie współczesne normy wielospecjalistyczny szpital stał się medycznym centrum dla małych pacjentów nie tylko z Warszawy, ale i całej Polski.